共识制定方法

• 国际实践指南注册：在国际实践指南注册与透明化平台注册（PREPARE - 2023CN246）
• 意见收集与问题确定：从医护人员及患者收集问题，确定纳入问题涵盖病因及发病机制、临床表现、诊断与评估、治疗和预后等方面
• 证据检索与筛选：英文数据库用PubMed、Embase和Cochrane，中文用中国知网和万方数据，检索截至2024年2月29日，筛选后纳入194篇文献
• 证据与推荐分级：证据质量分高（A）、中（B）、低（C）、极低（D）；推荐强度分强（1）、弱（2）
• 投票表决规则：分歧部分需至少50％专家认可且反对比例低于20%；强推荐需至少70％专家认可
• 利益声明：专家成员与医药企业无利益冲突
• 编写流程：收集意见、查阅文献、多次线下和线上讨论
• 分级方法：参考调整后的GRADE分级方法对证据和推荐分级
• 投票表决：通过Delphi法投票，有投票规则

病因及发病机制

• 病因：可能与遗传（HLA - DRB4等基因变异）和环境因素（过敏原、感染等）相互作用有关
• 发病机制
  • 嗜酸性粒细胞：浸润组织释放毒性蛋白致组织损伤，与其他炎症细胞相互调控，参与免疫调节；释放物质促肉芽肿炎症
  • T细胞免疫应答：由Th2和2型固有淋巴细胞驱动，后期Th1和Th17细胞参与炎症形成
  • ANCA的病理调控：20% - 40％患者ANCA阳性，促进中性粒细胞损伤血管壁，与嗜酸性粒细胞炎症关系待研究

诊断与评估

临床表现

• 推荐意见1：哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多且伴其他系统损害患者，警惕EGPA可能（1, B）
• 推荐意见：哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多且伴其他系统损害，警惕EGPA可能（1,B）
• 自然病程分期：前驱期（哮喘样及鼻、鼻窦病变）、组织嗜酸性粒细胞浸润期（外周血嗜酸性粒细胞增多及器官浸润）、血管炎期（血管炎相关损害），分期无明显界限，非所有患者经历
• 自然病程分期及表现：前驱期为哮喘及鼻、鼻窦病变；组织嗜酸性粒细胞浸润期为外周血嗜酸性粒细胞增多及器官浸润；血管炎期为皮肤、肾脏、神经系统损害，还有全身症状
• 各系统表现
  • 肺脏：哮喘常见，还可出现胸闷、咯血等，部分有肺部浸润、肺泡出血、胸腔积液
  • 耳鼻喉：鼻部有鼻窦炎、鼻息肉等，耳部有中耳炎等症状
  • 心血管系统：心脏受累异质性大，可致多种心脏疾病，血管受累增加血栓事件风险；心脏受累常见，有多种心脏病变，血管受累致血栓事件风险增加
  • 消化系统：胃肠道受累可出现多种症状及严重并发症，内镜和活检有相应表现；有恶心等表现，可出现严重并发症，内镜及活检有相应表现
  • 神经系统：约60％患者受累，周围神经多于中枢神经受累，表现不同
  • 肾脏：约25％患者受累，临床及病理表现多样，ANCA阳性和阴性患者表现有差异
  • 皮肤：约50％患者受累，不同阶段有紫癜、皮下结节等不同表现
• 神经系统受累
  • 发生率：约60％患者受累，ANCA阳性患者更常见
  • 病因：与血管炎缺血、嗜酸性粒细胞组织损伤有关
  • 类型
    • 周围神经系统：多发性单神经受累，垂腕或垂足等，神经传导或活检确诊
    • 中枢神经系统：缺血性脑病、颅内出血等
• 肾脏受累
  • 发生率：约25％患者受累，较MPA或GPA低
  • 临床表现：蛋白尿、血尿、肾功能异常，急进型肾小球肾炎，重者为终末期肾病
  • 病理改变：寡免疫复合物坏死性肾小球肾炎常见，有新月体型等类型，也有急性间质性肾炎等，ANCA阳性以坏死性为主，阴性以非坏死性为主
• 皮肤受累
  • 发生率：约50％患者受累
  • 分布：四肢和头皮
  • 表现
    • 紫癜：累及小血管时出现
    • 皮下结节：累及中等大小血管，双上肢、下肢伸侧面，有触痛
    • 其他：丘疹、红斑等，可坏死破溃

检查与评估

• 推荐意见2：疑似患者全面检查评估，行ANCA检测，可行受累组织活检（1, B）
• 推荐意见3：诊断基于临床特征、检查、影像和血管炎证据，需鉴别诊断和多学科评估，推荐用1990 ACR或2022 ACR/EULAR分类标准（1, B）
• 推荐意见4：所有患者评估疾病严重程度和状态（1, A）
• 推荐意见：对怀疑EGPA患者行全面检查评估，检测ANCA，可行时对受累组织活检
• 全面的检查评估
  • 检查项目
    • 嗜酸性粒细胞
      • 外周血嗜酸性粒细胞增多是特征，比例常高于10%
      • 糖皮质激素影响检测结果
      • 疾病活动时百分比增高
      • 痰或BALF中嗜酸性粒细胞百分比增高
    • ANCA
      • 检测方法：间接免疫荧光法和化学发光免疫分析法联合
      • 阳性率：20% - 40%，多为MPO - ANCA
      • 反映不同亚型：“血管炎型”和“嗜酸性粒细胞型”
      • 监测意义：MPO - ANCA阳性患者监测状态，警惕活动或复发
      • 痰上清液检测：不受血清状态影响，阳性率高
    • 血清免疫球蛋白测定
      • 血管炎期IgE和IgG升高，与病情相关
      • IgG4升高为主，IgG4/Ig相关性更高
      • 部分过敏患者行过敏原检测
    • 影像学检查
      • 鼻窦CT：常见黏膜增厚、积液等，可伴骨质破坏
      • 肺部CT：游走性病变，多种表现，与哮喘鉴别
      • 超声心动图：评估心脏受累
      • 其他：心脏、血管、中枢神经系统等检查；动脉和静脉多普勒超声等
    • 组织病理学检查
      • 活检部位：鼻窦、肺、皮肤等
      • 典型表现：肉芽肿和坏死性病变
      • 不同部位活检表现：肺、皮肤、神经、肾、心脏等；活检非必要，不同组织活检有不同表现
    • 肺功能检查
      • 常规检测项目
      • 评估气流受限、气道高反应性和弥散功能
    • 呼出气一氧化氮（FeNO）检测
      • 诊断和监测价值，评估气道炎症，鉴别病情加重原因
    • 其他辅助检查
      • 胃肠镜：适用于消化道症状患者
      • 肌电图：用于神经系统症状患者
• 针对特定患者选择性检查
  • 耳鼻喉异常：听力测量、鼻窦CT、内窥镜手术；听力测量、鼻窦CT扫描等
  • 肺部浸润/胸腔积液：BALF、胸膜穿刺、肺活检；BALF、胸膜穿刺等
  • 变应性支气管肺曲霉病：曲霉特异性IgE和IgG等检测
  • 周围神经病变：肌电图 - 神经电图、腓肠神经活检；肌电图 - 神经电图等
  • 胃肠道症状和出血：内窥镜检查或黏膜活检；内窥镜检查等
  • 肾功能损害：肾活检
  • 紫癜：皮肤活检
  • 心肌病：心脏MRI、心肌内活检
  • 血管事件和高心血管风险：动脉和静脉多普勒超声等
  • 中枢神经系统表现：相关检查；脑和（或）脊髓MRI等
  • 其他／血液学：T细胞免疫表型等
• 对所有患者检查
  • 基线检查
    • 常规实验室检查：全血细胞计数等
    • 免疫学和过敏性检查：ANCA等
    • 感染相关检查：粪便培养等；粪便培养寄生虫等
    • 血液病相关检查：血液涂片等
    • 影像学检查或其他：FeNO、肺功能等
• 诊断及鉴别诊断
  • 推荐意见：基于临床特征、检查及血管炎证据诊断，采用1990年ACR或2022年ACR/EULAR分类标准
  • 分类标准
    • 1990年ACR标准：6条符合4条以上考虑诊断
    • 2022年ACR/EULAR标准：总分≥6分符合诊断
    • “MIRRA标准”：主要标准和次要标准；满足主要标准和至少2项次要标准
  • 血管炎证据
    • 明确特征：活检证实坏死性血管炎等
    • 替代标准：血尿等
  • 疾病分型：局限型和全身型
  • 鉴别诊断
    • 局限型：与喘息样发作疾病鉴别
    • 外周血嗜酸性粒细胞升高：与相关疾病鉴别
    • 全身型：与其他血管炎及模拟疾病鉴别
  • 局限性
    • 现有标准基于研究，不适用于直接诊断
    • 难以实现早诊早治
    • “MIRRA标准”可能遗漏ANCA阴性患者，难以排除其他疾病
• 病情评估
  • 推荐所有患者进行疾病严重程度及状态评估
  • 病情分类
    • 严重程度：重症和非重症
    • 疾病状态：活动、缓解、应答、难治、复发
  • 评估方法
    • BVAS：评估疾病活动性
    • VDI：评估器官损害

推荐意见

诊断

• 疑似患者：全面检查评估，都做ANCA检测，可行时做受累组织活检（1,B）
• 诊断依据：结合临床特征、检查、影像及血管炎证据，鉴别诊断和多学科评估，推荐用1990 ACR或2022 ACR/EULAR分类标准（1,B）

评估

• 病情评估：所有患者评估疾病严重程度和状态（1,A）

治疗

• 治疗目标：迅速缓解疾病，维持器官功能，防进展，提高生活质量和生存率（1,D）
• 治疗原则：根据疾病严重程度和状态治疗（1,B）
• 诱导缓解
  • 活动期重症：用皮质类固醇脉冲疗法或联用环磷酰胺或利妥昔单抗（1,B）
  • 活动期非重症：首选皮质类固醇联用美泊利珠单抗，也可用其他免疫抑制剂（1,A）
  • 重症复发：用皮质类固醇联用利妥昔单抗或环磷酰胺（2,C）
  • 非重症复发：区分全身和呼吸道症状复发，调整治疗（2,B）
• 维持缓解
  • 重症：皮质类固醇联用利妥昔单抗等，渐减皮质类固醇至最低有效剂量（1,B）
  • 非重症：继续原靶向治疗或免疫抑制剂，渐减皮质类固醇（1,B）

前驱期处理

• 前驱期：可能仅呼吸道症状，密切随访，必要转诊，可按非重症治疗（1,B）

治疗

治疗目标

• 推荐意见5：迅速缓解疾病，维持器官功能，防进展，提高生活质量和生存率（1, D）
• 治疗目标：尽快实现疾病缓解，长期维持器官功能，预防疾病进展，改善生活质量，提高生存率

治疗方案

• 推荐意见6：根据疾病严重程度（严重或非严重）和状态（活动、缓解等）治疗（1, B）
• 治疗阶段
  • 诱导缓解
    • 活动严重EGPA：推荐皮质类固醇冲击治疗或联用环磷酰胺、利妥昔单抗（1, B）
    • 活动非严重EGPA：首选皮质类固醇联合美泊利珠单抗，也可用其他联合方案（1, A）
    • 活动性重症EGPA：糖皮质激素冲击或口服联合环磷酰胺或利妥昔单抗；具体药物方案
    • 活动性非重症EGPA：口服糖皮质激素联用美泊利珠单抗首选；其他可选方案；特殊情况治疗
  • 维持缓解
    • 严重EGPA：建议皮质类固醇联用利妥昔单抗等，渐减至最小有效剂量（1, B）
    • 非严重EGPA：继续原靶向治疗或免疫抑制剂，渐减皮质类固醇（1, B）
    • 重症EGPA：糖皮质激素联合利妥昔单抗等；具体药物方案
    • 非重症EGPA：原有靶向或免疫抑制剂维持；糖皮质激素减量
  • 复发治疗
    • 严重复发EGPA：推荐皮质类固醇联合利妥昔单抗或环磷酰胺（2, C）
    • 非严重复发EGPA：区分全身和呼吸症状复发，相应治疗（2, B）
    • 重症复发：口服糖皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺
    • 非严重复发
      • 系统性症状复发：增加糖皮质激素剂量和（或）使用美泊利珠单抗
      • 呼吸系统症状复发：优化局部治疗，短期口服糖皮质激素，添加美泊利珠单抗
• 多学科诊疗
  • 喘息与鼻部症状治疗：按重度哮喘方案，缓解喘息和鼻部症状；抗炎平喘治疗；鼻部症状缓解；前驱期干预
  • 预防感染治疗：用磺胺甲噁唑 - 甲氧苄啶，参考疫苗接种指南；药物预防；疫苗接种
  • 多系统共病治疗：筛查管理合并症，多学科制定策略；筛查管理合并症；多学科制定策略

特殊情况处理

• 推荐意见13：前驱期可能仅呼吸症状，密切随访，必要转上级医院，可考虑非严重EGPA干预（1, B）

预后

• 总体生存率：约90%
• 无复发生存率：约60%
• 死亡高危因素：心脏受累、高龄
• 死亡原因：心脏事件、感染、血管炎、哮喘、恶性肿瘤等
• 预后评分：参考2009年版5因子评分体系
• 总体预后：规范诊治预后良好；生存率及高危因素
• 死亡风险标准：2009年版5因子评分体系
• 改善预后措施：早期识别诊断；全面病情评估；分级治疗；定期随访调整方案

展望与未来研究问题

• 发病机制：探索与哮喘关系及进展机制；EGPA与哮喘关系未明；重度嗜酸性粒细胞表型哮喘进展机制与环境、遗传相关，需多学科探索
• 跨学科研究：加强合作了解发病和病理特征；EGPA与其他ANCA相关性血管炎临床特点不同；全球研究较少，需加强跨学科合作了解发病和病理特征
• 新型生物制剂：优化给药策略，验证疗效，明确适应证；IL - 5／IL - 5R靶向药物可降嗜酸性粒细胞计数、减激素用量；探索最佳给药策略提升长期缓解率；生物靶向药治疗重症EGPA疗效待验证；其他针对嗜酸性粒细胞炎症通路靶点药物或成潜在选择；解决生物制剂在不同亚型应用及疗效评估问题，明确新方案适应证
• 其他问题：明确诊断标准，寻找生物标志物，开展遗传学研究等；明确诊断标准，寻找生物标志物，开展遗传学研究等

较2018年版更新内容概览

• 共识制定方法：新增GRADE分级方法
• 病因及发病机制：新增相关内容
• 诊断与评估：新增推荐意见，更新诊断建议和检查评估建议
• 治疗：新增推荐意见，更新治疗流程，细化建议
• 预后：细化预后评估，强调早期诊断和规范治疗重要性
• 展望与未来研究方向：强调发病机制研究、跨学科合作和生物靶向治疗方案优化

BVAS评分标准

全身表现

• 肌痛：肌肉痛，新发/恶化及持续均评1分
• 关节痛/关节炎：关节痛或炎症，新发/恶化及持续均评1分
• 发热≥38℃：有记录体温升高，新发/恶化及持续均评2分
• 体重下降：未节食下降≥2kg，新发/恶化及持续均评2分

皮肤情况

• 梗死：组织坏死或片状出血区，新发/恶化评2分，持续评1分
• 紫癜：皮肤瘀点等，新发/恶化评2分，持续评1分
• 溃疡：皮肤开放性创面，新发/恶化评4分，持续评1分
• 坏疽：大面积组织坏死，新发/恶化评6分，持续评2分
• 其他皮肤血管炎：网状青斑等，新发/恶化评2分，持续评1分

腹部

• 最高分值：新发/恶化7分，持续4分
• 假性腹膜炎：急性腹痛伴腹膜炎症/腹膜炎，或急性胰腺炎，9分
• 血性腹泻：新近出现，除外炎症性肠病和感染，9分
• 缺血性腹痛：严重腹痛，经影像学或手术证实为缺血引起，6分

肾脏

• 最高分值：新发/恶化12分，持续6分
• 高血压：收缩压＞140mmHg或舒张压＞95mmHg，4分
• 蛋白尿：＞0.2g/24h，尿检＞1+，4分
• 血尿：每高倍视野≥10个红细胞，6分
• 肌酐相关：不同区间肌酐值及升高情况对应不同分值，4 - 8分不等

神经系统

• 最高分值：新发/恶化9分，持续6分
• 头痛：新出现的，与以往性质不同的持续性头痛，1分
• 脑膜炎：炎性脑膜炎导致严重头痛伴颈强直，3分
• 意识模糊：定向力差等，除外代谢等因素，3分
• 抽搐（非高血压）：大脑阵发性放电，9分
• 卒中：脑血管意外导致局灶性神经系统体征，9分
• 脊髓损伤：横贯性脊髓炎等症状，9分
• 颅神经麻痹：面神经麻痹等，6分
• 感觉性周围神经病：感觉神经病变导致感觉丧失，6分
• 多发性运动性单神经炎：运动神经受累时计分，9分

其他

• 活动性血管炎的其他表现：填写时需查看BVAS项目列表，此部分项目不计分

规则说明

• 症状由活动性血管炎引起，排除其他原因才计分
• 首次评估患者，活动性血管炎表现纳入新发/恶化评分
• 非首次评估患者，近1个月新发或恶化症状按新发/恶化权重评分
• 非首次评估患者，症状稳定或改善3个月算作持续性疾病
• 非首次评估患者，症状＞3个月，记录在VDI评分

VDI评分标准

肌肉骨骼

• 严重的肌肉萎缩或无力：经临床查体证实
• 关节畸形或侵蚀性关节炎：临床查体及影像学证实
• 骨质疏松伴骨折或椎体压缩性骨折：影像学证实
• 骨髓炎：临床疑诊，经影像学和（或）培养证实

皮肤黏膜

• 脱发：严重的慢性脱发
• 口腔溃疡：反复发作或持续性口腔溃疡
• 皮肤溃疡：皮肤表面开放性伤口，除外静脉血栓所致

眼

• 白内障：检眼镜证实晶状体浑浊
• 视网膜改变：眼底检查发现异常
• 视神经萎缩：眼底检查证实
• 视力受损/复视：眼球运动受限等症状
• 一只眼失明：一只眼完全失明
• 第二只眼失明：另一只眼完全失明
• 眶壁破坏：影像学发现骨质破坏

耳鼻喉

• 听力下降：中耳或听神经/耳蜗损伤造成
• 鼻塞/慢性流涕/鼻痂：经鼻呼吸困难等症状
• 鼻梁塌陷/鼻中隔穿孔：鞍鼻畸形等
• 慢性鼻窦炎/影像学提示损伤：长期脓涕等症状
• 声门下狭窄有或无手术处理：持续性声音嘶哑等症状

肺

• 肺动脉高压：右心室肥大或P2亢进
• 肺纤维化：有相关体征和影像学表现
• 肺梗死：影像学证实
• 胸膜纤维化：影像学证实
• 慢性哮喘：严重的可逆性气道阻塞
• 慢性呼吸困难：严重的呼吸困难等症状
• 肺功能受损：肺功能明显异常

心血管

• 心绞痛/血管成形术/冠状动脉旁路移植术：有相关病史
• 心肌梗死：有相关病史
• 第二次心肌梗死：第二次心肌梗死
• 心肌病：慢性心室功能不全
• 瓣膜病：心脏查体发现杂音
• 心包炎＞3个月或心包切除术：有心包炎或曾行心包切除术
• 舒张压＞95mmHg或需要降压药物：舒张压高或需降压药物

周围血管病

• 一侧肢体无脉：临床发现一侧肢体无脉
• 一侧肢体无脉第二次发作：第二次发作
• 大血管狭窄：经多普勒超声或其他影像学证实
• 跛行：外周大血管运动相关缺血性疼痛
• 轻微组织缺失：如手指指缝组织缺失
• 严重组织缺失：如手指/足趾或肢体缺失
• 第二次严重组织缺失：第二次出现

胃肠道

• 肠梗死/切除：十二指肠以下肠等梗死或切除
• 肠系膜功能不全/胰腺炎：典型腹痛等证实
• 慢性腹膜炎：有典型腹痛和腹膜刺激征
• 食管狭窄或手术：有相关病史或检查证实

肾脏

• 预估或测量肾小球滤过率＜50％：医院检测方法证实
• 尿蛋白＞0.5g/24h：医院检测方法证实
• 终末期肾病：自体肾功能衰竭

神经精神系统

• 认知障碍：记忆等功能障碍有记录
• 重型精神病：严重现实感知障碍
• 抽搐：大脑放电有特征变化，治疗超3个月算损伤
• 脑血管意外：有局灶性症状体征或手术切除
• 第二次卒中：第二次发作
• 颅神经麻痹：颅神经病变（除外特定病变）
• 周围神经病：周围神经病变致功能障碍
• 横贯性脊髓炎：下肢无力等功能失调

其他

• 性腺功能减退：提前闭经或无精症
• 骨髓衰竭：白细胞等减少，骨髓穿刺证实
• 糖尿病：需治疗的糖尿病
• 化学性膀胱炎：持续性血尿或膀胱容积缩小
• 恶性肿瘤：有病理报告
• 重要创伤或不良后果

规则说明

• 损伤评估涉及血管炎起病以来慢性改变或瘢痕
• 记录起病后持续超3个月症状，每项1分
• 总分累积，纳入上次评估项目及本次新项